Bien que ses études le destine vers une carrière de journaliste et de criminaliste, Honoré Mercier est happé par la ferveur politique. Il s'implique d'abord au palier fédéral, mais ses convictions nationalistes causent rapidement sa défection vers le palier provincial.

En 1885, le soulèvement des Métis dans l'Ouest canadien excite les passions à la grandeur du pays. La pendaison de leur chef, Louis Riel, ordonnée par le gouvernement fédéral conservateur fait gronder les foules. Mercier s'oppose alors farouchement à l'exécution de Riel, mais ses discours enflammés n'ont pas modifié le destin de l'homme. Déçu de la tournure des événements, il fonde le Parti national. La naissance de cette organisation permet de regrouper les conservateurs et les libéraux du Québec qui désapprouvent la pendaison de Riel. Aux élections de 1886, la population encore sous le choc des événements de l'année précédente vote majoritairement contre le Parti conservateur. Le Parti national remporte donc le scrutin. Mercier est assermenté Premier ministre du Québec le 29 janvier 1887.

Mercier clame avec fierté que son gouvernement a initié de nombreuses réalisations profitables à la population de la province. Parmi leurs réussites, nous retrouvons le redressement des finances publiques, le développement du réseau ferroviaire et routier, une recrudescence des efforts de colonisation et la mise en place d'une réglementation pour la protection des ouvriers. L'éducation des masses est également primordiale, c'est pourquoi il fonde les écoles du soir gratuites pour les travailleurs.

La promulgation de la colonisation sous Mercier fait partie des préoccupations fondamentales de son gouvernement. Comme une large proportion du peuple canadien-français tire sa subsistance de la terre, il semble crucial pour lui d'offrir un appui aux colons. En 1888, il prend l'initiative de diviser le ministère de l'Agriculture et des Travaux publics pour créer le ministère de l'Agriculture et de la Colonisation. Cette entreprise lui est si chère qu'il s'en réserve l'administration. Afin de s'assurer du succès de cette action, il va s'adjoindre un sous-ministre de qualité, en la personne du curé Labelle, qui se dévouait déjà au soutien des colons. Profitant de sa vaste expérience, il le charge de voir à l'organisation de ce nouveau ministère. Pour Mercier, il est primordial d'encourager l'ouverture de nouveaux territoires pour freiner l'exode des Canadiens-français vers les États-Unis. Concrètement, cette volonté se traduit par la construction d'un réseau ferroviaire et routier. La mise en place de ces infrastructures facilite l'accès aux régions de colonisation isolées et soutient l'expansion de l'industrie laitière.

Dans ce même esprit, l'Ordre du Mérite agricole est fondé en 1890 et une multitude de sociétés agricoles voient le jour à la grandeur du territoire. Le gouvernement accorde même automatiquement une terre de cent acres à toute famille comptant au moins douze enfants vivants. En cette période d'industrialisation montante, Honoré Mercier s'emploie également à stimuler l'emploi de nouvelles technologies. Sous sa gouverne, l'industrie laitière de la province prend son envol grâce à l'octroi de subventions pour la création de fromageries et de beurreries mécanisées. Grâce à ces mesures, le potentiel des vastes régions agricoles peut alors enfin profiter aux ouvriers de la terre.

À deux reprises, les fonctions de Premier ministre de Mercier l'obligent à s'embarquer pour l'Europe. En 1888, il se rend à Rome afin de débattre de la rétrocession des biens des Jésuites. Cette question épineuse lui demande toute son attention, car elle touche le long passé de la colonie. À la Conquête de 1760, Georges III, souverain d'Angleterre, ordonne la dissolution de l'ordre des Jésuites. Il est désormais interdit à la Compagnie de Jésus de recruter de nouveaux membres, ce qui précipite l'extinction de la congrégation. À la mort du dernier Jésuite canadien en 1800, les biens de la communauté - incluant seigneuries, lots urbains et édifices - passent aux mains du gouvernement canadien. En 1831, ils sont confiés à la chambre d'assemblée pour financer l'instruction supérieure. Onze ans plus tard, la communauté est réhabilitée par le Pape et elle revient s'implanter au Canada. Les Jésuites réclament alors une indemnité pour les titres de propriétés qui ont été spoliés.

Cependant, plusieurs instances s'objectent à ce que toute la somme impliquée soit restituée aux Jésuites, même s'ils souhaitent l'employer pour fonder une nouvelle université. L'archevêché de Québec désire continuer à financer les activités de l'Université Laval. Les protestants, quant à eux, soutiennent que l'éducation ne devrait pas être réservée aux catholiques et sollicitent aussi une part du butin. L'affaire est donc fort délicate pour Mercier.

Pour mettre un terme à ces disputes, Mercier négocie directement avec les Jésuites et le Vatican, court-circuitant ainsi l'ordre habituel de la hiérarchie épiscopale canadienne. Certains lui ont reproché cette indépendance d'action, mais pour lui, il fallait régler cette affaire qui traînait depuis près d'un siècle. L'engagement final a permis la répartition de l'indemnité entre les Jésuites, l'Université Laval et les diocèses de la province.

L'intervention de Mercier dans ce dossier a été fort appréciée. Le Pape Léon XIII l'a d'ailleurs proclamé Comte Grand croix de l'ordre de St-Grégoire. Aux yeux de plusieurs, la rétrocession des biens des Jésuites est une des actions les plus mémorables de sa carrière.

Profitant de sa mission diplomatique en Europe, Mercier a la chance de visiter le lieu d'origine de son ancêtre, Julien Mercier. Cet ancêtre quitte Tourouvre en Perche pour s'établir à Québec en 1647 et devenir le premier Mercier d'Amérique. Honoré Mercier, est flatté par l'hospitalité de la population de Tourouvre qui le submerge d'honneurs.

Afin d'ancrer sa visite dans la mémoire des gens de Tourouvre, il fait don d'un vitrail à l'église de Tourouvre. À gauche, on y voit Julien Mercier s'embarquant pour le Nouveau Monde et, à droite, est illustré son pèlerinage dans la patrie de ses ancêtres. «Nous n'avons oublié ni Dieu, ni la France», assure Mercier à ses compatriotes. Cette maxime inscrite sur le vitrail, rappelle au peuple français que les québécois leurs sont liés par la religion et la langue. Ces deux peuples partagent donc les mêmes racines catholiques et françaises.

Lors de toutes ses interventions publiques en France, Mercier vante la province de Québec et la fierté de ses habitants. Il espère, entre autres, que cela encourage les agriculteurs français à émigrer vers les étendues fertiles du Canada. Par cette façon de faire, il ne désire pas que la province reste une colonie européenne, mais plutôt être elle-même. Or, lorsque tant de colons britanniques arrivent pour peupler les territoires déserts qui couvrent la colonie, le Canada appelle à lui les agriculteurs français afin de poursuivre victorieusement la lutte pacifique qu'il soutient pour conserver et étendre la religion de la France, les traditions et la nationalité française.

Malgré son succès à l'étranger, il doit précipiter son retour à cause des fâcheuses rumeurs qui menacent l'intégrité de son parti. Des accusations sont portées contre son parti et lui-même, pourtant la population lui réserve un accueil des plus chaleureux à son retour, ce qui apaisera ses inquiétudes.

Lorsque le Domaine de Sainte-Anne est mis aux enchères en 1890, Mercier acquiert la propriété par le biais de son frère J.A. Mercier. Même s'il possède déjà quatre autres résidences, son domaine de Sainte-Anne l'emplit d'une fierté particulière. Il entreprend d'ailleurs une foule d'améliorations coûteuses au manoir et à la ferme. Mercier considère d'ailleurs que la ferme est à l'image des fermes modèles qu'il promouvait, car outre les bâtiments habituels, la fromagerie et la beurrerie, le domaine possède une grange de brique. L'énorme bâtiment est pourvu d'une bouilloire et d'une machinerie qui active les appareils servant au blanchissage, au battage du grain et au hachage des légumes avant l'ensilage. De plus, trois logements sont aménagés au deuxième étage pour héberger le gardien et les domestiques. Une portion de cette grange fait office d'écurie où il y abrite huit fringantes bêtes à la robe d'ébène, qu'il a fait venir expressément de Belgique. Enfin, la propriété est décorée de jardins splendides dans lesquels coulent des ruisseaux artificiels, que les promeneurs peuvent franchir par des ponts de rocaille. Un coin du jardin accueille aussi une serre, chauffée à l'eau chaude l'hiver.

Les tâches de Premier ministre d'Honoré Mercier l'absorbe à un point tel qu'il n'a guère le loisir de se consacrer à l'entretien de la ferme. Il laisse d'abord ce soin au ménage Ritchie, les anciens propriétaires du domaine, puis il loue les terres cultivables, la fromagerie et une partie de la maison à son frère François-Xavier. Ce dernier s'engage à cultiver les 500 arpents de terre, à soigner les animaux, à entretenir les arbres fruitiers et à exploiter la fromagerie.